對話 | 與中國工程院外籍院士曹義海共話“餓死腫瘤”學說 腫瘤的未來研究方向是什么？

每經記者 林姿辰  甄素靜    每經編輯 董興生    

“人與血管同壽。”

這句出自19世紀法國名醫卡博尼斯的名言，揭示了血管與人類壽命的緊密聯系，也詮釋著曹義海從事30多年的血管疾病研究。自1993年獲得瑞典卡羅林斯卡醫學院博士學位后，曹義海前往美國哈佛醫學院Folkman實驗室從事博士后研究，開始研究“抑制腫瘤血管新生”。

如今，作為同時擁有中國工程院外籍院士、歐洲科學院院士、美國國家發明家科學院院士“三重頭銜”的醫學科學家，曹義海仍在深耕血管生成領域，試圖解開這張"生命之網"在癌癥、代謝、眼科、心血管等疾病中的隱秘邏輯。

2022年，曹義海率領團隊在《Nature》期刊發表了一項研究，提出通過寒冷激活棕色脂肪抑制腫瘤生長的全新理念，進一步拓展了“餓死腫瘤”的機制。不過，由于腫瘤代謝過程的復雜性，單純基于“餓死腫瘤”機制研發的腫瘤藥物并沒有得到特別顯著的效果。

曹義海始終將科研版圖錨定在"醫學無國界"的坐標系上，對基礎醫學研究的"倒推式創新"思維，讓他的醫學研究不只停留在論文和功利性藥物研究上。近日，曹義海在接受《每日經濟新聞》記者專訪時強調，科研的核心在于原始性創新，必須更加注重基礎和機制性研究。另外，在國內某些腫瘤高發區域，是否建立了相應的早期篩查體系，也是值得持續關注的課題。

以下專訪內容以受訪者自述形式展開：

“餓死腫瘤”走了多遠？

“餓死腫瘤”這個理念，聽起來很簡單，但實際操作起來卻非常復雜。腫瘤的生長需要能量，這些能量主要來源于葡萄糖代謝。腫瘤細胞的代謝方式與正常細胞不同，它們通過葡萄糖代謝產生能量，而這種代謝方式是腫瘤細胞不斷增生的基礎。

如果我們能夠干擾葡萄糖的代謝途徑，理論上是可以抑制腫瘤生長的。然而，目前針對葡萄糖代謝的藥物在臨床上還沒有真正得到廣泛應用，原因是葡萄糖代謝不僅存在于腫瘤細胞中，也存在于正常組織和臟器中。如果直接抑制葡萄糖代謝，可能會對正常組織產生毒性作用，這顯然是不可取的。

1971年，Folkman提出治療腫瘤新學說，即通過抑制新生血管來減少腫瘤的血液供應。腫瘤的葡萄糖主要來自血管，如果我們能減少血液供應，理論上就可以“餓死”腫瘤。但問題在于，抗血管藥物并不能完全消除已經建立的血管。

腫瘤細胞不僅依賴葡萄糖代謝，還涉及脂代謝等其他代謝途徑。即使我們抑制了葡萄糖代謝，腫瘤細胞也可能通過其他代謝產物獲取能量，比如通過周邊脂肪細胞或其他細胞的代謝產物。總的來說，“餓死腫瘤”這個理念是正確的，但它的機制非常復雜。要真正實現這一目標，可能需要同時阻斷多個代謝途徑，才能達到理想的效果。

從目前情況來看，可以判斷相關藥物是有效的。不管是在國外還是國內，都開展了廣泛大樣本量的臨床試驗，臨床試驗結果與對照組相比，具備統計學意義，這也是這些藥物能夠獲批的原因。不過，雖然有統計學意義，但它并非那種讓我們覺得是特效藥的程度，其臨床受益率還是有限的。針對臨床上遇到的問題，我們正在研究如何進一步提高這些藥物的治療效果。

我覺得，未來腫瘤藥物的研究方向可以分為兩大類。第一類是直接針對腫瘤組織的藥物，比如調節腫瘤微環境的藥物，包括抗血管藥物和免疫抑制劑，這些藥物通過改善腫瘤微環境來發揮作用。

第二類藥物則是作用于腫瘤以外的組織。腫瘤是一種全身性的疾病，它不僅影響局部的腫瘤組織，還會對全身的組織和臟器產生影響，從而影響患者的生活質量和生存期。然而，針對這些全身性變化的藥物開發還非常少。例如，腫瘤患者常常會出現消瘦、免疫力下降等問題，如果這類藥物能夠開發出來，對延長患者的生存期和改善生活質量將非常重要，治療腫瘤的最終目的是改善病人的生存期。

在腫瘤微環境的研究中，隨著對腫瘤微環境的進一步探索，我們正在不斷發現新的靶點，這為開發更多有效的藥物提供了可能性。聯合用藥是未來治療腫瘤的重要方向，比如抗血管藥物與免疫抑制劑的聯合使用，其效果往往比單一藥物更好。為了更好地解決聯合用藥的問題，研究人員正在開發雙靶點或多靶點的藥物。可以預見的是，未來腫瘤治療中聯合用藥的比例會越來越高，這將為患者帶來更多的希望。

要重視機制性的基礎研究，鼓勵從0到1的非共識創新

非共識的創新，往往是真正的創新。這些創新往往是大家沒想到的東西，和正常思維不太一樣，甚至聽起來有些不可思議。但正是這些非共識的理念，往往能夠帶來革命性的突破。

“求索計劃”是一個很好的例子。作為神經與抗腫瘤藥物研發全國重點實驗室的一部分，先聲藥業主導的“求索計劃”能夠支持非共識的創新項目，這本身就是一種很大的進步。當然，這種支持也伴隨著風險，可能投出資金卻得不到回報。但一旦成功，它可能就是真正的從0到1的創新。所以，我完全支持這種“求索計劃”，更欣賞這種敢于嘗試的精神。

科研的核心在于原始性創新。如果我們只是跟隨別人已經做過的東西，意義不大。相反，像“求索計劃”這樣支持非共識、有特殊想法的項目，才是真正有可能帶來突破性成果的方向。這些項目從來沒有人做過，聽起來不可思議，但它們可能正是顛覆性創新的源泉。

中國和一些發達國家在醫藥研究領域的差距，很大程度上是因為我們在顛覆性創新數量上的不足。而這種從0到1的創新，必須基于真正的基礎研究。基礎研究一定要深入，一定要聚焦，從機制上解決真正的問題。在研究機制的過程中，可能并不是為了開發藥物，而是為了了解一個生物過程的本質。但當深入了解機制后，可能會在不同的環節發現新的藥物靶點。

這正是歐美國家多年來通過漫長的基礎研究積累，能夠產生大量從0到1創新的原因。而我們如果想要實現從0到1的突破，就必須更加注重基礎研究和機制性研究。即使你原本并不是從事藥物開發的，但在研究過程中，你可能會發現這些研究是成藥的重要基礎。

一個很好的例子是丹麥開發的司美格魯肽減肥藥物。它最初是基于對胰島素分泌和葡萄糖代謝機制的研究，而這些機制的研究最終推動了非常有效的藥物開發。所以，我非常主張深入的基礎性、機制性研究。只有通過深入研究，我們才能找到真正的突破點。

不過，還需要注意的是，藥物開發從0到1的項目需要有人支持，需要經費。一些企業家和投資者可能認為這些項目風險太大，他們更傾向于投資那些回報可能性較大的項目。但在國外，尤其是歐美國家，確實有機制支持非常早期的項目。無論是大學、政府還是私人投資者，他們都愿意支持這些高風險的項目，即使可能沒有回報。

不過，在國內我也看到了積極變化，中央政府特別重視創新性研究的投入，醫藥企業也積極響應政府的號召，大力投入創新項目研發，比如"求索計劃"正在構建類似的創新生態。這個計劃支持那些看似天馬行空卻可能改變醫學格局的早期項目，為它們創造機會，解決我們的“卡脖子”技術短板，這是一個很大的進步。

瑞典的癌癥雙重預防機制值得借鑒

在腫瘤預防體系方面，我想結合在瑞典的觀察談談感受。瑞典注重早期篩查干預，比如針對肺癌這種全球高發癌種，他們不僅開展控煙運動，更會為高危人群建立終身追蹤檔案。對有家族遺傳史的高危人群，會重點關注，做到早期和定期篩查。

從腫瘤類型來看，瑞典肺癌的發病率在全球較高，其次是女性乳腺癌、男性前列腺癌，以及與高脂飲食相關的結腸癌等。在中國，消化道相關的腫瘤發病率相對較高，比如食管癌、胃癌和肝癌等。這種地域性特征提示我們，腫瘤的發生與當地飲食結構和生活習慣密切相關。因此，預防策略必須結合當地實際情況，特別是對飲食結構、環境因素等致癌誘因的管控。

遺傳性腫瘤防控方面，瑞典對有家族遺傳史的人群進行系統定時追蹤，比如對結腸息肉患者進行定期腸鏡篩查，對BRCA基因（乳腺癌易感基因）突變攜帶者實施乳腺健康管理。這種精準預防顯著降低了遺傳相關腫瘤的發病率。

腫瘤發生機制確實復雜，未來結合人工智能分析篩查，我們完全有可能在腫瘤形成前實施干預。隨著表觀遺傳學等新興學科的發展，未來甚至可以通過調控基因表達來預防腫瘤發生。這些技術進步，讓我對降低腫瘤發病率充滿信心。