先聲藥業已停止研發阿爾茨海默病藥物？消息人士稱“沒有正式停止”

每經記者｜許立波    每經編輯｜張海妮    

6月23日，有媒體報道，先聲藥業（HK02096，股價11.220港元，市值277.66億港元）對阿爾茨海默?。ˋD）藥物的研發已經停止。2021年6月29日，先聲藥業與Vivoryon Therapeutics公司宣布建立戰略區域許可合作伙伴關系，以在大中華區進行兩款阿爾茨海默病藥物的開發及商業化。

有消息人士向《每日經濟新聞》記者透露，先聲藥業阿爾茨海默病相關的研發項目“沒有正式停止”。記者查詢發現，在先聲藥業網站與年報中均已搜索不到上述研發管線。

值得注意的是，早在去年3月Vivoryon披露的Varoglutamstat治療早期阿爾茨海默病IIb期臨床試驗（VIVIAD研究）中，該藥物就被證明對AD患者無顯著療效。

阿爾茨海默病藥物已從先聲藥業的重點管線中淡出

資料顯示，先聲藥業是一家創新與研發驅動的制藥公司，聚焦神經科學、抗腫瘤、自身免疫及抗感染領域。阿爾茨海默病是一種中樞神經系統的退行性病變，先聲藥業進入阿爾茨海默病領域可以追溯到2021年，是最早引入AD創新藥管線的國內企業之一。

彼時，先聲藥業與德國專注于開發小分子創新藥的生物技術公司Vivoryon Therapeutics簽訂合作協議。根據協議，先聲藥業將獲許在大中華區開發和商業化兩種由Vivoryon開發的阿爾茨海默病藥物，分別是靶向N3pE的口服小分子谷氨酰肽環轉移酶（QPCT）抑制劑Varoglutamstat和單克隆N3pE抗體PBD-C06。

根據天風證券研報，阿爾茨海默病發病機制復雜，現階段學術界主要有“β淀粉樣蛋白級聯假說”“Tau蛋白假說”“神經遞質失調假說”3種主流機制，并以此衍生出不同的治療方式。

近年來上市的新藥中，衛材/渤健的侖卡奈單抗和禮來的多奈單抗均基于β淀粉樣蛋白級聯假說。兩款藥物在作用機制上相似，均是通過減少大腦中淀粉樣斑塊的形成來發揮療效。

Varoglutamstat所針對的靶點和本身的作用機制則較為冷門。對此，先聲藥業此前曾解釋稱，Varoglutamstat的作用機理為抑制催化pE-Aβ形成的谷氨酰胺酰環化酶活性，從而抑制pE-Aβ的產生和β淀粉樣斑塊的形成。相比于部分AD藥物旨在清除腦內已形成的淀粉樣斑塊，PQ912側重于在阿爾茨海默病病程更早期階段就開始干預，有望阻止具有較強神經毒性的pE-Aβ形成，從而預防神經元損傷。

Varoglutamstat治療早期輕度AD的臨床IIa期結果顯示出初步的臨床獲益，在神經心理量表一個代表工作記憶的分量表中，Varoglutamstat與安慰劑相比，具有明顯統計學差異，也就是說對認知改善有明顯的作用。

美國食品藥品監督管理局（FDA）原本已授予該小分子口服候選藥物“快速通道”資格認定。但去年3月，情況急轉直下。Vivoryon宣布，Varoglutamstat的IIb期VIVIAD研究未達到其主要終點，也未顯示出認知能力隨時間推移而發生變化的顯著統計學差異。此外，該研究未達到測量認知能力、日常生活活動工具問卷和腦電圖全局θ功率的關鍵次要終點。也就是說，IIb期臨床試驗結果證實，Varoglutamstat并未展現出預期療效。

國內方面，先聲藥業于2022年2月宣布，Varoglutamstat獲國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準在中國進入臨床試驗。記者在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺檢索發現，一款適應證為阿爾茨海默病所致的輕度認知障礙和輕度癡呆的藥品鹽酸PQ912片（即Varoglutamstat）正在開展臨床試驗，其首次公示信息日期為2022年4月26日，申請人包括Vivoryon及先聲藥業，但截至發稿，該臨床試驗的試驗狀態仍停留在“進行中 尚未招募”。 

先聲藥業從Vivoryon處引進的另一款阿爾茨海默病藥物PBD-C06一直未有實質性進展。Vivoryon曾在年報中表示，該項目目前仍處于形式上開放狀態。從公司管理層討論和公開信息看，PBD-C06目前似乎并非先聲藥業的研發重點。

先聲藥業已支付Vivoryon740萬歐元

先聲藥業為這款研發并不順利的阿爾茨海默病藥物管線投入了多少資金？

根據先聲藥業與Vivoryon的協議條款，Vivoryon將收取前期款項，亦將在取得若干開發成果及銷售里程碑后獲得先聲藥業的付款，所有款項合計超過5.65億美元。同時，Vivoryon將有權收取兩位數的銷售提成。

不過，先聲藥業并未披露研發阿爾茨海默病藥物的總體投入金額以及付給Vivoryon方面的實際金額?！睹咳战洕侣劇酚浾邫z索Vivoryon財報后發現，在最初的協議中，先聲藥業同意支付給Vivoryon總計1280萬美元的首付款和早期里程碑對價，并在先聲藥業實現特定后續開發和銷售里程碑時支付額外款項。如未能達成這些里程碑，先聲藥業將無需承擔進一步付款義務。截至2022年12月31日，Vivoryon已收到所有“固定”對價共計740萬歐元。

此外，Vivoryon在2021年確認了來自首個開發里程碑的可變對價收入，金額為360萬歐元，但先聲藥業方面并未實際支付該筆款項。此后，IIb期VIVIAD研究的失敗也讓公司預計先聲藥業不會繼續推進臨床試驗，因此也將此前確認的該筆里程碑應收款項沖回。

截至2024年12月31日，先聲藥業未再發生其他付款，仍保有Varoglutamstat在大中華區的相關權利。

在業內人士看來，作為一款靶點和作用機制都相對冷門的AD藥物，Varoglutamstat成功率原本就不高，“AD藥研發之路充滿艱難險阻”。美國藥品研究與制造商協會的報告曾指出，1998年至2017年，全球已有146個阿爾茨海默病藥物在臨床試驗階段遭遇失敗，僅有4種針對疾病癥狀的藥物獲批上市。這意味著阿爾茨海默病的新藥臨床成功率僅為2.7%。

《醫師報》曾發文指出，許多國際知名藥企投入巨資研發此類藥物，但大多數藥物因為無臨床獲益或者副作用大，宣告臨床研究失敗或中止臨床研究。在商業壓力下，輝瑞、阿斯利康、GSK等跨國藥企關閉AD領域研發部門。即便是近年來獲批的幾款新藥阿杜單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗對AD患者認知改善的作用也并不顯著。“阿杜單抗盡管能夠完美地清除腦內Aβ斑塊，但由于沒有臨床獲益且存在較多的腦出血和水腫風險，而未再進行商業推廣。”

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