諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布 揭秘免疫“安全衛(wèi)士”如何守護(hù)身體不自我攻擊

每經(jīng)記者｜陳星    每經(jīng)編輯｜陳星    

當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予科學(xué)家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。

三位獲獎(jiǎng)?wù)咴诜乐姑庖呦到y(tǒng)攻擊機(jī)體的外周免疫耐受機(jī)制方面取得突破性發(fā)現(xiàn)。

長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員認(rèn)為免疫細(xì)胞通過(guò)“中樞免疫耐受”過(guò)程成熟，即在胸腺中清除那些識(shí)別自身組織的T細(xì)胞。

然而，今年的獲獎(jiǎng)?wù)邆儼l(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)更為復(fù)雜的一面，他們識(shí)別出了免疫系統(tǒng)的“安全衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而揭示了外周免疫耐受的機(jī)制。目前，多項(xiàng)基于這些發(fā)現(xiàn)的療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

三名科學(xué)家因在外周免疫耐受方面的研究貢獻(xiàn)獲得2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 新華社記者 彭子洋 攝

三位科學(xué)家榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予科學(xué)家瑪麗·E·布倫科、弗雷德·拉姆斯德?tīng)柡哇嗫谥疚?，表彰他們?cè)谕庵苊庖吣褪芊矫娴难芯控暙I(xiàn)。獲獎(jiǎng)?wù)邔⒕?100萬(wàn)瑞典克朗（約合834萬(wàn)元人民幣）獎(jiǎng)金。

瑪麗·E·布倫科，1961年出生，1991年在普林斯頓大學(xué)獲得博士學(xué)位（分子生物學(xué)方向），研究?jī)?nèi)容涉及生物醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)交叉領(lǐng)域。

弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺?960年出生，他不僅活躍在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，也在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中推動(dòng)免疫相關(guān)療法的發(fā)展，致力于將免疫學(xué)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為可用于治療自身免疫疾病、癌癥或免疫調(diào)節(jié)的干預(yù)策略。

坂口志文，1951年出生，日本大阪大學(xué)免疫前沿研究中心教授，其在免疫調(diào)控領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性工作，獲得過(guò)多個(gè)國(guó)際和日本國(guó)內(nèi)的獎(jiǎng)項(xiàng)。

據(jù)諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)發(fā)布的新聞稿介紹，每一天，人體的免疫系統(tǒng)都保護(hù)我們免受成千上萬(wàn)種試圖入侵的微生物的侵害。這些微生物外形各異，其中許多還進(jìn)化出與人體細(xì)胞相似的外觀作為偽裝。

那么，免疫系統(tǒng)如何決定應(yīng)該攻擊什么，又應(yīng)該保護(hù)什么呢？三位獲獎(jiǎng)?wù)咦R(shí)別出了免疫系統(tǒng)的“安全衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它能阻止免疫細(xì)胞攻擊我們自己的身體。

他們的研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了控制這些關(guān)鍵細(xì)胞發(fā)育和功能的“總開(kāi)關(guān)”基因——Foxp3。這一發(fā)現(xiàn)解釋了人體免疫系統(tǒng)為何不會(huì)攻擊自身這一關(guān)鍵問(wèn)題。

如諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)主席奧勒·坎普所言：“他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作，以及為何我們并非人人都會(huì)患上嚴(yán)重的自身免疫性疾病，是具有決定性意義的?！?/p>

多項(xiàng)相關(guān)療法處于臨床試驗(yàn)中

據(jù)了解，獲獎(jiǎng)?wù)咧慧嗫谥疚脑?995年做出第一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)時(shí)，與當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)相悖。當(dāng)時(shí)，許多研究人員堅(jiān)信，免疫耐受僅僅是通過(guò)“中樞耐受”在胸腺內(nèi)清除潛在有害的免疫細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)的。

坂口志文則證明，免疫系統(tǒng)更為復(fù)雜，他發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)此前未知的免疫細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞能保護(hù)身體免受自身免疫疾病的侵害。

一個(gè)反常的實(shí)驗(yàn)觀察堅(jiān)定了坂口志文的信念：當(dāng)新生小鼠的胸腺被摘除后，它們的免疫系統(tǒng)非但沒(méi)有變?nèi)?，反而陷入失控，引發(fā)了多種嚴(yán)重的自身免疫病。這讓他確信，胸腺不僅生產(chǎn)“戰(zhàn)士”T細(xì)胞，一定還生產(chǎn)某種維持秩序的“衛(wèi)士”細(xì)胞。

經(jīng)過(guò)十余年的工作，坂口志文發(fā)表了里程碑式論文。他通過(guò)一個(gè)設(shè)計(jì)精巧的實(shí)驗(yàn)證明，一小部分表面帶有CD4和CD25兩種蛋白的T細(xì)胞，是負(fù)責(zé)免疫抑制的關(guān)鍵。當(dāng)他從健康小鼠體內(nèi)移除這些細(xì)胞后，小鼠便患上了嚴(yán)重的自身免疫?。欢?dāng)他將這些細(xì)胞輸回病鼠體內(nèi)，疾病則被阻止了。他找到了“安全衛(wèi)士”，并將其命名為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。然而，盡管證據(jù)確鑿，這一發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)仍然遭到了科學(xué)界的普遍質(zhì)疑。

在同時(shí)期的美國(guó)，布倫科和拉姆斯德?tīng)栒铝τ跒樽陨砻庖咝约膊ふ宜幬锇悬c(diǎn)。他們的注意力被一種名為“scurfy”的實(shí)驗(yàn)小鼠所吸引。這種小鼠因X染色體上的一個(gè)基因缺陷，導(dǎo)致T細(xì)胞大規(guī)模失控增殖并攻擊自身器官。兩人意識(shí)到，這或許是研究人類(lèi)自身免疫病的完美模型。他們推斷，如果能找到導(dǎo)致該病的那個(gè)突變基因，將為理解疾病成因提供決定性的見(jiàn)解。

科學(xué)家將突變的位置縮小到小鼠X染色體上一個(gè)包含大約50萬(wàn)個(gè)DNA堿基對(duì)的區(qū)域。在該區(qū)域內(nèi)，他們識(shí)別出了20個(gè)潛在基因。他們?cè)跈z查到第20個(gè)候選基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)了那個(gè)致命的突變。

2001年，兩人發(fā)表了這一重大發(fā)現(xiàn)，并將這個(gè)前所未知的基因命名為Foxp3。關(guān)鍵的是，他們將這一發(fā)現(xiàn)與一種罕見(jiàn)的人類(lèi)遺傳病——IPEX綜合征聯(lián)系起來(lái)。最終證實(shí)，正是人類(lèi)Foxp3基因的突變，導(dǎo)致了IPEX綜合征。他們找到了調(diào)控免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵遺傳“開(kāi)關(guān)”。

這兩大發(fā)現(xiàn)如同一個(gè)完整答案的兩半。坂口志文找到了細(xì)胞，卻不知其背后的指令；布倫科和拉姆斯德?tīng)栒业搅艘粋€(gè)“開(kāi)關(guān)”基因，卻未完全明了它的確切角色。在2003年，坂口志文將這兩項(xiàng)獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)。

他證明，布倫科和拉姆斯德?tīng)柊l(fā)現(xiàn)的Foxp3基因，主導(dǎo)著他于1995年所發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，負(fù)責(zé)監(jiān)視其他免疫細(xì)胞，并確保人體的免疫系統(tǒng)耐受自身的組織。至此，一個(gè)完整的免疫調(diào)控機(jī)制得以闡明：Foxp3基因通過(guò)控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而維持著外周免疫耐受。

諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)在聲明中指出：“他們的發(fā)現(xiàn)為新的研究領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)，并促進(jìn)了例如針對(duì)癌癥和自身免疫病的新療法的發(fā)展”。這一系列發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了外周耐受領(lǐng)域的研究，并為多種疾病的治療開(kāi)辟了全新途徑。

如自身免疫疾病中的1型糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，可通過(guò)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，可能調(diào)控不當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)；在器官移植方面，通過(guò)操控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，有可能降低移植排斥反應(yīng)，改善移植存活率；在癌癥治療中，適度抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能可能增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)，從而提升療效。目前，多項(xiàng)基于這些發(fā)現(xiàn)的療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。